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    上海有机所交叉中心团队揭示粘多糖症相关溶酶体乙酰转移酶HGSNAT的跨膜催化机制

    发布时间:2024-05-24中国科学院生物与化学交叉研究中心

    硫酸乙酰肝素(HS)是位于细胞表面和细胞外基质中最常见和最重要的糖胺聚糖之一,在一系列生物过程中发挥重要作用,包括发育、炎症、血管生成、细胞生长和病毒感染。HS的降解需要多种溶酶体酶的协同作用,其中,乙酰肝素-α-氨基葡萄糖N-乙酰转移酶(HGSNAT)是HS降解中唯一的非水解酶和溶酶体跨膜蛋白酶,催化HS末端氨基葡萄糖的跨膜乙酰化,从而进一步裂解。HGSNAT功能障碍导致HS在多个细胞和组织的溶酶体中积累,最终导致神经性溶酶体贮积。LSD)——粘多糖症ⅢCMPS ⅢC),表现为神经功能恶化、多动、睡眠障碍、听力丧失和儿童痴呆。然而,目前该疾病并没有好的治疗方法,因此阐明HGSNAT的结构对于开发药物伴侣以及靶向HGSNAT治疗MPS ⅢC至关重要。

    2024年5月20日,鑫博电竞生物与化学交叉研究中心于杰课题组联合上海科技大学盖景鹏课题组以及加拿大蒙特利尔大学Alexey V. Pshezhetsky课题组在Nature Structural & Molecular Biology发表了题为“Structure and mechanism of lysosome transmembrane acetylation by HGSNAT”的研究论文,解析了HGSNAT 无底物结合apo状态、与乙酰辅酶A(Ac-CoA)结合以及与乙酰化产物结合的冷冻电镜结构,分辨率高达2.59 ?,揭示了HGSNAT介导的一种全新的溶酶体跨膜区乙酰化的催化机制,完全不同于传统的乙酰转移酶,为开发更有效的治疗MPS IIIC疾病的治疗策略提供了结构见解。


    图1 HGSNAT的整体结构

    在本项研究中,作者首先解析了以二聚化的形式存在的HGSNAT,整体形状类似于大写字母“M”,是一种全新的折叠结构(图1)。HGSNAT的跨膜螺旋形成亲水性的跨膜通道。位于胞质侧的Ac-CoA进入跨膜通道并引起通道扩张。通道中的活化位点组氨酸和天冬酰胺催化乙酰基从Ac-CoA转移到位于溶酶体侧的HS的葡萄糖胺基,完成乙酰基从细胞质一侧转移到溶酶体侧。反应后,游离CoA被释放到细胞质中,乙酰化HS扩散到溶酶体腔内,进一步被降解(图2)。


    图2 HGSNAT的跨膜催化模型

    鑫博电竞生物与化学交叉研究中心博士研究生徐睿声,上海科技大学硕士研究生宁莹洁为本文共同第一作者。于杰研究员,盖景鹏教授与Alexey V. Pshezhetsky教授为本文共同通讯作者。有机所交叉中心朱正江研究员以及本文其他作者也做出了重要贡献。该工作得到了上海临港实验室和上海浦江计划的资助。

    于杰研究员长期鑫博电竞细胞生物学、神经生物学、分子生物学和结构生物学方向博士后和科研助理,欢迎申请。对于优秀的博士后人。萍錾昵胫泄蒲г荷镉牖Ы徊嫜芯恐行 “博士后独立PI培育”计划 (https://www.ircbc.ac.cn/view.do?id=2747)。


    原文链接:https://www.nature.com/articles/s41594-024-01315-5


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