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    上海有机所交叉中心团队揭示了一种多次跨膜蛋白的拓扑生成途径

    发布时间:2024-05-15中国科学院生物与化学交叉研究中心

    在人类细胞内质网膜上合成的约5000种膜蛋白中,超过半数是多次跨膜蛋白。多次跨膜蛋白在细胞中作为离子通道、转运蛋白、受体蛋白、跨膜酶等,发挥着至关重要的作用。这些功能多依赖于跨膜结构域的极性和带电氨基酸,而极性和带电氨基酸侧链通常具有排斥脂质的特性,导致其所在跨膜螺旋(TMH)具有较低的疏水性。统计表明,人类蛋白质组中约有30%的膜蛋白和超过50%的多次跨膜蛋白含有至少一个极低疏水性的TMH(poorly hydrophobic TMH, pTMH)。在多次跨膜蛋白的成熟结构中,pTMH通常被周围的TMHs保护,从而避免与磷脂双分子层的膜结构直接接触。然而,pTMH常常难以被转位子(translocon)直接识别和插入。这些pTMHs如何被识别并克服磷脂环境的疏水性、如何被包装进入成熟的多次跨膜结构,是领域内尚未完全理解的重要科学问题。

    期,鑫博电竞生物与化学交叉研究中心张在荣团队在?Molecular Cell?期刊在线发表了题为“AnATP13A1-assisted topogenesis pathway for folding multi-spanning membrane proteins”的研究论文,揭示了一种由pTMH指导的多次跨膜蛋白拓扑结构生成途径:新生pTMH不能立即掺入内质网膜,而是穿越移位子中央孔进入水溶性内质网腔内,由此导致下游TMHs以与最终结构相反的错误朝向掺入内质网膜。合成结束,P5-ATPaseATP13A1能识别并纠正“错误”的中间体构型,使得滞留于内质网腔的pTMH变得可识别、并整合、折叠进近成熟的结构,最终获得成熟构象(图1)。


    图1. ATP13A1辅助ABCG2拓扑结构生成的途径示意图

    以六次跨膜转运蛋白ABCG2和人类细胞作为实验模型,研究人员发现,ABCG2的新生pTMH2可以穿过转位子直接进入内质网腔,从而产生了一个下游TMHs以错误朝向整合入膜的中间体构型状态。当位于羧基端的双赖氨酸翻译结束后,ABCG2的构型出现了几乎全局的拓扑重排过程。进一步研究发现,ATP13A1能感知这一双赖氨酸正电信号,当双赖氨酸被突变为负电或电中性氨基酸后,ATP13A1与ABCG2突变体的相互作用相较野生型大为减弱。敲除ATP13A1导致细胞内大量累积处于折叠中间体状态的ABCG2。ATP13A1能够在多次跨膜蛋白的拓扑结构成熟中发挥作用,其促进了ABCG2中反向插入的TMH6从磷脂双分子层中解离,随后,暴露在细胞质中的TMH6以正确的朝向重新插入内质网膜中,从而驱动上游TMHs的翻译后拓扑重排。

    错误朝向的TMHs重排后,这种未成熟中间体能二聚化形成四级结构,可能促进了后续pTMH2与其它跨膜螺旋束的组装,使pTMH2得以整合到膜中,形成pTMH2被其它TMHs所包围的最终结构。这项研究揭示了功能关键但与脂质相斥的pTMH拓扑生成途径,解释了在其通过指导拓扑重排、从而避免在折叠时被过度暴露于脂质环境中。

    鑫博电竞生物与化学交叉研究中心张在荣研究员为本文通讯作者,博士生吉嘉、崔梦珂为共同第一作者。研究工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院和上海市科委的支持。

    链接:https://authors.elsevier.com/a/1j3583vVUPRl%7Er


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